Assuntos
Sobrevivência de Enxerto/efeitos dos fármacos , Transplante de Coração/imunologia , Imunossupressores/uso terapêutico , Indolizinas/uso terapêutico , Molécula 1 de Adesão Intercelular/biossíntese , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/biossíntese , Animais , Antígenos de Diferenciação de Linfócitos T/biossíntese , Antígenos de Histocompatibilidade Classe I/biossíntese , Antígenos de Histocompatibilidade Classe II/biossíntese , Tecido Linfoide/efeitos dos fármacos , Tecido Linfoide/imunologia , Ratos , Ratos Endogâmicos BN , Ratos Endogâmicos Lew , Ratos Endogâmicos , Transplante HomólogoAssuntos
Sobrevivência de Enxerto/efeitos dos fármacos , Transplante de Coração/imunologia , Imunossupressores/uso terapêutico , Indolizinas/uso terapêutico , Tacrolimo/uso terapêutico , Animais , Sinergismo Farmacológico , Imunossupressores/toxicidade , Indolizinas/toxicidade , Dose Letal Mediana , Ratos , Ratos Endogâmicos , Tacrolimo/toxicidade , Fatores de Tempo , Transplante HomólogoRESUMO
The inhibition of intracellular oligosaccharide processing is a new approach to immunosuppression in allotransplantation. The net effect of such inhibition is reduction in the membrane expression of certain glycoproteins. Hence cell-cell interaction in allorejection may be impaired in the presence of glycoprotein processing inhibitors because the expression of key ligand-receptor pairs of N-linked glycoproteins including adhesion molecules is inhibited. The aims of this study were to measure the immunosuppressive ability of castanospermine (CAST) in a rat heart allograft model, to measure its effect on membrane expression of adhesion molecules (LFA-1 alpha, LFA-1 beta, ICAM-1), class I and class II MHC antigens and on other T cell associated molecules (CD4, CD8, CD39, CD45, W3/13), to test its tolerogenic potential and its toxicity. Membrane expression of these molecules was measured by flow cytometry for single cells and by immunoperoxidase staining for the allograft. In grafted rats CAST significantly reduced the expression of LFA-1 alpha on lymphoid cells in the thymus, lymph node, spleen and heart allografts. ICAM-1 expression on endothelial cells of the allograft vasculature, class I and class II MHC expression on lymphoid cells in the thymus, class II MHC expression on lymphoid cells in the allograft; and CD4, CD8, CD45 and W3/13 expression on lymphoid cells in some organs. By contrast, in non-grafted rats CAST significantly upregulated expression of class I MHC and CD45 in the thymus, lymph node and spleen, ICAM-1 and CD4 on lymphoid cells in the spleen, but reduced expression of LFA-1 alpha on lymphoid cells in the thymus. It also prolonged rat heart allograft survival in a dose-dependent manner and with limited testing was relatively non-toxic. In conclusion, CAST is an immunosuppressive molecule which may work by downregulation of the ligand-receptor adhesion molecule pair, LFA-1 alpha-ICAM-1 although subtle downregulation of class I and II MHC, CD4 and CD8 molecules could also contribute to its immunosuppressive activity. Hence, both lymphocyte-endothelial cell binding and lymphocyte activation may be inhibited by CAST. This work suggests that CAST may hold significant potential as a transplant immunosuppressant probably as an adjuvant agent to inhibitors of interleukin 2 secretion.
Assuntos
Moléculas de Adesão Celular/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Inibidores de Glicosídeo Hidrolases , Sobrevivência de Enxerto/efeitos dos fármacos , Transplante de Coração , Imunossupressores/uso terapêutico , Indolizinas/uso terapêutico , Glicoproteínas de Membrana/metabolismo , Oligossacarídeos/metabolismo , Processamento de Proteína Pós-Traducional/efeitos dos fármacos , Animais , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/toxicidade , Glicosilação/efeitos dos fármacos , Transplante de Coração/imunologia , Antígenos de Histocompatibilidade/metabolismo , Imunossupressores/farmacologia , Imunossupressores/toxicidade , Indolizinas/farmacologia , Indolizinas/toxicidade , Molécula 1 de Adesão Intercelular/metabolismo , Fígado/efeitos dos fármacos , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/metabolismo , Tecido Linfoide/efeitos dos fármacos , Tecido Linfoide/metabolismo , Ratos , Ratos Endogâmicos , Transplante Heterotópico , Transplante Homólogo/imunologia , alfa-GlucosidasesAssuntos
Transplante de Coração/imunologia , Imunossupressores/uso terapêutico , Indolizinas/uso terapêutico , Tacrolimo/uso terapêutico , Sinergismo Farmacológico , Quimioterapia Combinada , Sobrevivência de Enxerto/efeitos dos fármacos , Teste de Histocompatibilidade , Indolizinas/administração & dosagem , Infusões Intravenosas , Teste de Cultura Mista de Linfócitos , Complexo Principal de Histocompatibilidade , Modelos de Riscos Proporcionais , Transplante HomólogoAssuntos
Transplante de Coração/imunologia , Imunossupressores/farmacologia , Indolizinas/farmacologia , Molécula 1 de Adesão Intercelular/biossíntese , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/biossíntese , Animais , Membrana Celular/efeitos dos fármacos , Membrana Celular/imunologia , Membrana Celular/metabolismo , Células Cultivadas , Citometria de Fluxo , Expressão Gênica , Especificidade de Órgãos , Ratos , Ratos Endogâmicos , Fatores de Tempo , Transplante Homólogo , Transplante IsogênicoAssuntos
Moléculas de Adesão Celular/metabolismo , Rejeição de Enxerto/prevenção & controle , Transplante de Coração/imunologia , Indolizinas/farmacologia , Animais , Regulação para Baixo , Inibidores de Glicosídeo Hidrolases , Rejeição de Enxerto/imunologia , Molécula 1 de Adesão Intercelular , Antígeno-1 Associado à Função Linfocitária/metabolismo , Ratos , Ratos Endogâmicos , Transplante Homólogo , alfa-GlucosidasesAssuntos
Metabolismo dos Carboidratos , Glucosidases/antagonistas & inibidores , Sobrevivência de Enxerto/imunologia , Transplante de Coração/imunologia , Animais , Anticorpos Monoclonais , Relação Dose-Resposta a Droga , Sobrevivência de Enxerto/efeitos dos fármacos , Sobrevivência de Enxerto/fisiologia , Transplante de Coração/fisiologia , Indolizinas/farmacologia , Modelos de Riscos Proporcionais , Ratos , Ratos Endogâmicos , Transplante de Pele/imunologia , Transplante Heterotópico , Transplante HomólogoAssuntos
Diabetes Mellitus Experimental/cirurgia , Duodeno/transplante , Glicoproteínas/biossíntese , Glicosídeo Hidrolases/antagonistas & inibidores , Sobrevivência de Enxerto/efeitos dos fármacos , Indolizinas/farmacologia , Transplante de Pâncreas/imunologia , Animais , Rejeição de Enxerto , Músculo Liso/transplante , Transplante de Pâncreas/fisiologia , Processamento de Proteína Pós-Traducional/efeitos dos fármacos , Ratos , Ratos Endogâmicos , Fatores de Tempo , Transplante HomólogoRESUMO
Conditioned immunosuppression using a taste aversion paradigm has been demonstrated in a number of laboratory models but few reports have demonstrated changes in immunity sufficient to be of clinical relevance. The experiments reported here demonstrate that the survival of heart allografts in rats can be prolonged by behaviorally conditioned immunosuppression using cyclosporin A (CsA) as an unconditioned stimulus in taste aversion conditioning. Conditioned animals received saccharin as the conditioned stimulus paired with an injection of CsA at 10 and 6 days prior to transplantation. They were reexposed to saccharin alone 1 day prior to and 3 days after transplantation. On these occasions the conditioned group displayed taste aversion behavior when offered saccharin and a significant prolongation of heart graft survival was observed compared to the conditioned and nonconditioned control groups. These experiments suggest that behaviorally conditioned immunosuppression may have important clinical implications as an adjunct to drug treatments in transplantation medicine.
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Aprendizagem da Esquiva , Condicionamento Operante , Ciclosporina/farmacologia , Transplante de Coração/imunologia , Tolerância Imunológica , Abdome , Animais , Ciclosporina/administração & dosagem , Sobrevivência de Enxerto/imunologia , Psiconeuroimunologia , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew/imunologia , Ratos Endogâmicos/imunologia , Sacarina , Paladar , Transplante Heterotópico , Transplante HomólogoAssuntos
Citometria de Fluxo , Rejeição de Enxerto , Linfócitos T/classificação , Glândula Tireoide/transplante , Animais , Anticorpos Monoclonais , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Ratos , Ratos Endogâmicos , Linfócitos T/análise , Glândula Tireoide/imunologia , Transplante HeterólogoAssuntos
Sobrevivência de Enxerto , Terapia de Imunossupressão , Transplante das Ilhotas Pancreáticas , Animais , Soro Antilinfocitário/administração & dosagem , Ciclosporinas/administração & dosagem , Metilprednisolona/administração & dosagem , Técnicas de Cultura de Órgãos , Ratos , Transplante HomólogoAssuntos
Sobrevivência de Enxerto , Transplante de Pâncreas/imunologia , Animais , Feto , Citometria de Fluxo , Imunossupressores/uso terapêutico , Linfócitos/imunologia , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Preservação de Órgãos/métodos , Oxigênio , Transplante de Pâncreas/patologia , Ratos , Ratos Endogâmicos , Fatores de Tempo , Transplante HeterólogoRESUMO
A method for monitoring circulating lymphocytes subsets in the rat on an automated flow cytometer with monoclonal antibodies was used to ascertain in vivo effects of various doses of immunosuppressive agents. The agents tested were anti-lymphocyte serum (ALS), azathioprine (AZA), cyclophosphamide (CTX), cyclosporin A (CsA) and methylprednisolone (MP). Each immunosuppressive agent varied in its capacity to induce changes in T cell subsets and B cell numbers. The rapidity of onset of action of the agents varied considerably; with ALS and MP maximal effects were seen within hours whilst the effects with CsA, cyclophosphamide (CTX) and azathioprine (AZA) took several days to develop. ALS had marked anti-T cell activity but did not selectively affect the T cell subsets. AZA and CTX both exerted their major effect upon the B cell (OX4+) subpopulation. CsA administration was associated with the appearance of many circulating lymphocytes which expressed the pan-T marker (W3/13) but neither of the T cell subset markers (W3/25, OX8). With CsA there was no significant alteration in the W3/25:OX8 ratio, although a persistent decrease in the number of all T lymphocytes was observed after administration of this drug at a dose of 45 mg/kg had ceased. MP was the only drug which had a marked selective effect on a T cell subset. The numbers of circulating Class II major histocompatibility complex (MHC) reactive lymphocytes (W3/25+) were significantly more depressed than the Class I MHC reactive subset (OX8+). This effect persisted for up to 31 days after the single injection of a depot preparation of this drug, and was found to be associated with prolonged survival of precultured endocrine xenografts.